La ON si manifesta con una perdita visiva più graduale accompagnato a dolore oculare in relazione ai movimenti oculari, laddove la NAION si caratterizza per una perdita visiva più acuta in assenza di dolore oculare. Il quadro oftalmologico delle due forme di neuropatia ottica è sostanzialmente opposto, infatti nella NAION il fondo oculare è caratterizzato da papilledema, emorragie e restringimento del calibro arterioso retinico, mentre in caso di ON il fondo è perfettamente normale. 
Inoltre, ci sono caratteristiche perimetriche che contraddistinguono le 2 forme di neuropatia( esempio scotoma centrale in caso di ON e emianopsia altitudinale in caso di NAION). Tuttavia, in alcuni casi, specie nelle fasi acute, risulta difficile distinguere le 2 forme, per cui si rende necessario l’impiego di esami strumentali più avanzati quali TC  e RMN cerebrali. In accordo con Gering, tuttavia, in questo caso dubbi si potrebbe ricorrere in prima istanza a una diagnostica meno costosa quale l’ecografia oculare B-scan, che è in grado di evidenziare un aumento del diamentro del disco ottico nell’occhio affetto da ON. Lo studio di Gering, infatti, ha evidenziato come, misurando il diametro del disco ottico con sonda B-scan col paziente che guarda temporalmente di 45 gradi, il diametro del disco ottico affetto da ON risultava aumentanto di più di 0,5 mm rispetto al controlaterale sano nell’80% dei casi laddove in caso di NAION il diametro nei 2 occhi era normale.